剧情

延续《杀手2》的结局，杀手47与好友卢卡斯·格雷于继续追杀“神意密会”的三名合伙人：Carl Ingram、Marcus Stuyvesant与Alexa Carlisle的同时，成功于上部结局中逃跑的“常任”Arthur Edwards却悄悄找上了47的经纪人戴安娜，并告知了她47就是用汽车炸弹杀害了其父母的凶手。47虽然暗杀了三名合伙人，但却永远失去了好友格雷，他所效命的ICA也发现了47私下的举动而将其列为叛徒进行追杀。

47在重庆的ICA基地中消除了自己与戴安娜的文件，并向全世界公布了ICA的存在使其自顾不暇后成功脱离追击，之后他收到了戴安娜的联络，她表示自己将成为神意密会的新任“常任”，这是唯一可以接近已在三名合伙人死后成功接管了神意密会的Arthur Edwards的方式，47替她消灭了竞争对手，却中了戴安娜偷偷使用的毒素而被神意密会捕获。47在昏迷中梦见了格雷，格雷告诉他戴安娜会如此做，是因为只有这样才能接近Arthur Edwards。在罗马尼亚境内喀尔巴阡山脉奔驰的列车上，逃脱的47将与Arthur Edwards展开最后的对话，并抉择自己的命运。